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05. ゲノムスケール生成

ここまでは Evo 2 の 予測 と 解釈 を見てきました。このページでは、Evo 2 の 生成（generation） 能力——学習した分布から 新しい DNA 配列を作り出す 力を扱います。GPT がテキストを生成するのと同じ自己回帰の仕組みで、Evo 2 は ミトコンドリアから細菌ゲノム規模 までの配列を生成します。

1. 生成モデルとしての Evo 2​

Evo 2 は予測器であると同時に 生成モデル です。仕組みは自然言語 LLM とまったく同じ自己回帰生成で、プロンプト（DNA の一部）を与えると、その続きを 1 塩基ずつ確率的にサンプリング していきます。

xi∼p(xi∣x1,…,xi−1)x_i \sim p(x_i \mid x_1, \dots, x_{i-1})
プロンプト…A T G CEvo 2次の1塩基を予測…A T G C G生成した塩基をプロンプトに足して繰り返す（自己回帰）
自己回帰生成。GPT のテキスト生成と同じく、生成した塩基を文脈に足しながら配列を伸ばす

2. 遺伝子補完：プロンプトから機能タンパク質を作る​

まず小さな単位として、遺伝子の補完 を評価しました。古細菌・原核生物・4 系統の真核生物（菌類・原生生物・植物・動物）の計6種について、高度に保存された遺伝子を選び、上流 1,000 bp ＋ 遺伝子の最初の 500〜1,000 bp をプロンプトとして与え、続きを生成させます。

生成された遺伝子が本物とどれだけ一致するかを アミノ酸配列回復率（amino acid sequence recovery） で測ると、Evo 2 は高い回復率を示し、モデルサイズが大きいほど向上（40B / 7B が Evo 1 を上回る）、長文脈学習を通じても高い回復率を維持しました（Fig. 5b）。

3. バイオセーフティ：作れないものもある​

02 で触れたデータ除外の効果が、生成にも表れます。ヒトに感染するウイルスのタンパク質については、Evo 2 は ほぼランダムな回復率しか出せません。直接ウイルスタンパク質を引き出そうとしても生成できず、意図しない・偶発的なヒト病原体ウイルスタンパク質の生成が防がれています（Extended Data Fig. 2c）。安全のために「あえて作れなくしてある」わけです。

4. ゲノムスケール生成​

ここからが本領です。Evo 2 は 遺伝子単体ではなくゲノム規模 の配列を生成できます。論文では3つのスケールで検証しました。

ミトコンドリア16 kb酵母 第III染色体330 kbM. genitalium580 kb
生成したゲノムのスケール（横軸は配列長）。ミトコンドリアから細菌ゲノム規模まで（論文 Fig. 5a に対応）

ミトコンドリアゲノム（16 kb）​

ヒトのミトコンドリア DNA の一部をプロンプトに、16 kb の配列を 250 種類以上 生成しました。MitoZ でアノテーションすると、ヒトミトコンドリアに期待される CDS・tRNA 遺伝子・rRNA 遺伝子の正しい個数 を備えていました（Fig. 5c）。さらに、

  • 自然遺伝子との synteny（遺伝子の並び順） を保持（Fig. 5e）。
  • 生成タンパク質は AlphaFold 3 予測で、ヒトミトコンドリアタンパク質と一致する 多量体複合体 を形成（Fig. 5f）。
  • コドン使用頻度 がヒトミトコンドリアゲノムとよく一致（Extended Data Fig. 9d）。
  • 各種類の tRNA を過不足なく生成（プロンプトに含めた2つを重複させずに）。

最小細菌ゲノム（M. genitalium, 580 kb）​

100 万塩基の文脈を活かし、最小ゲノムのモデル生物 Mycoplasma genitalium（約 580 kb） の規模に挑戦しました。リファレンスの 10.5 kb をプロンプトに、580 kb の配列を 10 本 生成し Prodigal でアノテーション。生成遺伝子の 約 70% が有意な Pfam ヒット（タンパク質ファミリーに一致）を示し、これは Evo 1（131k 文脈）の 18% からの大幅な改善 です（Fig. 5g,h）。生成タンパク質の長さ・二次構造の分布は天然の M. genitalium に似ており、構造アラインメントも取れました（ただし構造予測の信頼度は天然遺伝子よりやや低め）。

真核染色体（酵母, 330 kb）​

真核生物の生成能力を見るため、Saccharomyces cerevisiae（出芽酵母）の 第 III 染色体（約 316 kb） の 10.5 kb をプロンプトに、330 kb の配列を 20 本 生成しました。生成配列には tRNA・プロモーター・イントロン構造をもつ遺伝子 が含まれます（Fig. 5l）。tRNA や遺伝子の密度は天然より低いものの、遺伝子長分布は自然に近く、系統的近さの指標である TUD（tetranucleotide usage deviation） は天然の酵母と相関し、その一致は 40B が 7B より高い 結果でした。

5. 生成物の構造・配列レベルの検証（Extended Data Fig. 9）​

本編で「正しい遺伝子構成・synteny」と述べた生成物を、論文は 構造・配列レベルでさらに細かく検証 しています。

文脈長と回復率（a） — 遺伝子補完のアミノ酸回復率を、文脈拡張の各段階（8k の base → 262k → 524k → 1M）で比較。長文脈学習を通じても高い回復率が維持されることを確認。

ミトコンドリア（b–e）

  • 生成タンパク質の AlphaFold 3 複合体 が、天然ヒトミトコンドリアタンパク質の複合体と 構造的にアラインメント（予測誤差 PAE も提示）。
  • 生成配列の コドン頻度 がヒトミトコンドリアと一致し、tRNA アンチコドン の頻度も MitoZ 注釈で適切。

M. genitalium（f–h）

  • 生成遺伝子の ESMFold pLDDT（構造予測の信頼度）分布を天然と比較。
  • TM スコア（UniRef50 AlphaFold DB に対する構造類似性）で、生成タンパク質が天然構造に対応することを確認。

酵母 S. cerevisiae（i–n）

  • 生成遺伝子の 長さ・pLDDT（GeneMark-ES 注釈）、TM スコア（UniRef50）、二次構造 分布を天然と比較。
  • 系統的近さの指標 TUD（tetranucleotide usage deviation） を、天然 S. cerevisiae・近縁種 S. pombe・Evo 2 生成配列で比較し、生成配列が S. cerevisiae に近い ことを確認。

これらは、生成配列が「配列の見た目」だけでなく 予測される立体構造のレベルでも自然に近い ことを示します（ただし次節のとおり、in silico 指標は機能を保証しません）。

6. 評価と限界​

これらの評価は、MitoZ・Prodigal・GeneMark（遺伝子予測）、Pfam/hmmscan（タンパク質ファミリー）、AlphaFold 3・ESMFold（構造予測の pLDDT・TM スコア）、BLAST（配列類似性）といった in silico（計算上）の指標 に基づきます。

「もっともらしさ」と「実際に機能すること」は別

論文は限界を率直に述べています。これらの指標は配列が ゲノムに似ている ことを示しますが、細胞内で機能する・複製できるゲノムであることを保証しません。生成ゲノムには一部の必須遺伝子が欠けるなどの不足があり、ゲノム規模の設計を実際に検証するには 大規模で反復的な実験 が必要です。とはいえ Evo 2 は、Evo 1 より強力で 真核配列まで生成できる、ゲノムスケール生成の確かな基盤を提供します。

LLM とのつながり：流暢さと正しさのギャップ

「文章としては流暢だが事実として正しいとは限らない」という自然言語 LLM の課題（ハルシネーション）と、「配列としてはもっともらしいが機能するとは限らない」というゲノム生成の課題は、よく似た構造をしています。生成物の品質を 外部の検証器（ここでは構造予測や実験）で確かめる という発想は、次ページの設計タスクでさらに重要になります。

7. まとめ​

  • Evo 2 は GPT と同じ 自己回帰生成 で、遺伝子からゲノム規模までの DNA を生成できる。
  • ミトコンドリア（16 kb）・酵母染色体（330 kb）・M. genitalium（580 kb） を生成し、正しい遺伝子構成・synteny・コドン使用・構造を再現。
  • M. genitalium の Pfam ヒット率は Evo 1 の 18% → Evo 2 の 70% と大きく前進。
  • ただし in silico 指標は機能を保証しない——実験的検証が次の課題。

次の 06. クロマチン設計と考察 では、ただ生成するのではなく 「狙った機能をもつ配列」を設計 する、推論時ガイダンスの手法を見ます。ここで「外部の検証器で導く」発想が主役になります。